Er wurde im ausgehenden 4. Jahrhundert als Sohn toskanischer Eltern geboren. Er befand sich in Gallien auf einer heiklen diplomatischen Reise, als er mit dem Tod von Papst Sixtus III. zu dessen Nachfolger auf dem Heiligen Stuhl gewählt wurde. Am 29. September 440 wurde er zum Bischof von Rom geweiht. Leo war eine mächtige Person; er lebte in einer schwierigen Zeit des Übergangs, in dem der Niedergang der riesigen Organisation des Römischen Reichs einerseits mit dem Aufkommen des Christentums und andererseits mit der Völkerwanderung einherging. Papst Leo der Große stellte sich voller Energie und Intelligenz der von der Völkerwanderung ausgehenden Gefahr und der der monophysitischen Häresie entgegen, die den Glauben der christlichen Lehre an das Geheimnis der Inkarnation bedrohte. Er schaffte es zwar, die Bedrohung Italiens durch Attila abzuwenden, musste jedoch drei Jahre später ohnmächtig mit ansehen, wie Rom 455 von den Soldatenhorden Alarichs, des Gotenkönigs, geplündert wurde. Was die Lehre betraf, verteidigte Leo die christologische Theologie, die in Christus den wahren Menschen (gegen Nestorius) und den wahren Gott (gegen Eutyches) sah und auf dem Konzil von Chalcedon (451) beschlossen wurde: „Petrus hat durch Leo gesprochen“, riefen die Bischöfe aus. Betont werden muss der besondere Stil dieses Schriftstellers und Redners, der zwar in einer unruhigen und konfliktreichen Zeit lebte, sich dennoch mit bewundernswerter Ruhe und Harmonie ausdrückte. Er starb 461.