Nato in un’antica famiglia aristocratica, studiò dapprima al collegio dei gesuiti a Clermont, poi teologia e filosofia alla Sorbona di Parigi. All’età di 23 anni entrò nella Congregazione dell’Oratorio dove venne impiegato soprattutto nell’educazione dei giovani. Nel 1657 fu ordinato sacerdote. Entrò in amicizia col capofila dei giansenisti Antoine Arnauld nel seminario di Saint-Magloire, nel quale Quesnel era vicedirettore e Arnauld vi si era rifugiato. Per i giovani nel 1671 pubblicò un breve manuale sui Vangeli. Nel 1675 l’edizione delle opere di papa Leone Magno curata da Quesnel fu messa all’Indice, a causa dell’impronta giansenista delle note e delle dissertazioni che vi erano accluse. Le simpatie giansenista sempre più evidenti in Q. portarono dapprima alla sua cacciata da Parigi nel 1681 e al suo esilio a Orléans, e tre anni dopo all’espulsione dall’Oratorio per aver rifiutato di accettare i decreti anti-giansenisti promulgati nel 1672 dal generale de Sainte-Marthe. Dopo l’espulsione dalla Francia (1684) Q. visse a Bruxelles in compagnia di Arnauld; alla morte di quest’ultimo (1694), Q. fu considerato il principale esponente del giansenismo. Nel 1703 fu arrestato a Bruxelles, ma presto fuggì ad Amsterdam, dove alla fine si stabilì definitivamente e dove morì.